最终，在建安二十四年（219年）冬季，吕蒙率领东吴军队，
白衣渡江、斩杀关羽、夺取荆州。“隆中对策”因此而遭受了重大的挫折。
建安二十五年（220年），曹操去世，其子曹丕篡汉自立，
当时蜀中传言称汉献帝刘协为曹丕所害，于是群臣劝已成为汉中王的刘备登基为帝，
刘备开始不答应，诸葛亮就用耿纯游说刘秀登基的故事劝刘备，
刘备同意后，于章武元年四月丙午日（221年5月15日）
在成都武担山登基称帝，国号为“汉”，任诸葛亮为丞相、
录尚书事，假节。同年张飞被害，诸葛亮领司隶校尉一职。
章武元年（221年）七月，刘备为夺回荆州，亲率大军伐吴。
章武二年（222年）闰六月，刘备兵败夷陵（今湖北宜昌）；
八月，刘备撤退至永安。诸葛亮大叹：“可惜法正故去，
否则必能阻止陛下东征之举。”
章武三年（223年）二月，刘备病重，召诸葛亮到永安，
与李严一起托付后事，刘备对诸葛亮说：“你的才能是曹丕的十倍，
必定能够安顿国家，终可成就大事。如果嗣子（刘禅）可以辅助，便辅助他；
如果他没有才干，你可以自行取度。”
诸葛亮涕泣地说：“臣必定竭尽股肱的力量，报效忠贞的节气，直到死为止，”
刘备又要刘禅视诸葛亮为父。延至四月，刘备逝世，刘禅继位，
封诸葛亮为武乡侯，开设官府办公。
建兴二年（224年）诸葛亮领益州牧，任命秦宓为别驾、五梁为功曹、杜微为主簿。
当时政事上的大小事务，刘禅都交给诸葛亮决定。
本来南中地区因刘备逝世而乘机叛乱，诸葛亮因国家刚逝去君主，
先不发兵，而派邓芝及陈震赴东吴修好。
建兴三年（225年）春天，诸葛亮率军南征，临行前刘禅赐诸葛亮金鈇钺一具，
曲盖一个，前后羽葆鼓吹各一部，虎贲六十人。
后诸葛亮深入不毛之地讨伐雍闿、孟获，诸葛亮采取参军马谡的建议，
以攻心为主，先打败雍闿军，再七擒七纵孟获，至秋天平定所有乱事，十二月班师成都。
蜀汉稳定了南中，并获得大量的资源，并且组建了无当飞军这支劲旅。
经过长期积累，有了北伐的基础。
建兴四年（226年），魏文帝曹丕死，其子曹叡继位，缺乏统治经验。
诸葛亮抓住有利时机，决定出师北伐。
建兴五年（227年），率军进驻汉中，顿兵沔阳（今陕西勉县）。
建兴六年（228年）春，诸葛亮事先扬声走斜谷道取郿，
让赵云、邓芝设疑兵吸引曹真重兵，自己率大军攻祁山。
陇右的南安、天水和安定三郡反魏附蜀，关中震响。魏明帝西镇长安，
命张郃率领步骑五万人前往，大破马谡于街亭。
而同时赵云寡不敌众，失利于箕谷。
诸葛亮乃拔西县千余家返回汉中。第一次北伐失败。
诸葛亮上疏请求自贬三等，蜀后主以诸葛亮为右将军，行丞相事，所总统如前。
同年冬，诸葛亮趁魏兵东下，关中虚弱，趁机北伐，
出兵散关（今陕西省宝鸡市西南）围陈仓（今陕西省宝鸡市东），
为魏将郝昭所拒，诸葛亮劝降不成，而又粮草不继，不得已退还汉中。
魏将王双来追，被斩。
建兴七年（229年）春，诸葛亮遣陈式攻武都（今甘肃省成县周边）、
阴平（今甘肃省文县周边）二郡。雍州刺史郭淮引兵救之，
亮自出至建威（今甘肃省西和县西），郭淮退，遂得二郡。
建兴八年（230年）秋，魏军三路进攻汉中，
司马懿走西城（今陕西省安康市西北），张郃走子午谷，曹真走斜谷。
诸葛亮驻军于城固（今陕西省城固县东）、赤坂（今陕西省洋县东二十里）。
时大雨三十余天，魏军撤退。同年，诸葛亮使魏延、吴懿西入羌中，
大破魏后将军费曜（瑶）、雍州刺史郭淮于阳溪（南安郡内，
当在今甘肃省武山西南一带）。
建兴九年（231年）二月，诸葛亮率大军攻祁山，始以木牛运。
时曹真病重，司马懿都督关中诸将出拒。
诸葛亮割麦于上邽（今甘肃省天水县）。
司马懿追亮至卤城（今甘肃省天水市与甘谷之间），
掘营自守，有“畏蜀如畏虎”之讥。
同年五月，诸葛亮使魏延、高翔、吴班赴拒，大破司马懿，
汉军获甲首三千级，玄铠五千领，角弩三千一百张，于是司马懿退还保营。
《晋书》则记魏军卸甲轻装，日夜兼程，在汉阳与诸葛亮相遇，
司马懿派将军牛金率轻骑做饵，诸葛亮退兵至祁山，屯兵卤城，
据南北二山，堵水筑围墙。魏军攻破，大破蜀军，俘获斩首数万。
而陈寿所著《三国志》里，两种说法均无记载。
六月，李严因运粮不济呼诸葛亮还师。
张郃追亮退兵至木门，中箭身亡——此为二出祁山。
建兴十年（232年），诸葛亮在黄沙休兵劝农，制作木牛流马等，
并且练兵讲武，准备再次北伐。
建兴十一年（233年）冬，诸葛亮派遣诸军运米，集结大军于斜谷口，治斜谷邸阁。
建兴十二年（234年）二月，诸葛亮经过三年劝农讲武的准备，
率大军出斜谷道，据武功五丈原（今陕西省岐山南），屯田于渭滨，
同时派使臣到东吴，希望孙权能同时攻魏。四月，蜀军到达郿县，
在渭水南岸的五丈原下扎营寨。司马懿则率领魏军背水筑营，
想再次以持久战消耗蜀军粮食，令蜀军自行撤退。
魏将郭淮认为蜀军必会争夺北原，司马懿认同，便派郭淮先前往防备。
果然，蜀军到来，但被郭淮击退。
诸葛亮考虑到前几次北伐都因为运粮不继，导致功败垂成，
于是开始在渭、滨的居民之间屯田生产粮食，百姓亦相安无事，一切如常。
而孙权也响应蜀汉，亲率十万大军北上攻魏，但被魏明帝曹叡亲自率军打败。
诸葛亮派虎步监孟琰驻武功水北，适逢水涨，阻断了诸葛亮和孟琰的联系。
司马懿趁机出兵进攻孟琰。结果诸葛亮一方面派工兵架桥，
一方面派弩兵向司马懿的部队射箭。司马懿看到桥快架好，只好撤退了。
魏、蜀两军相峙了百多日，其间诸葛亮多次派人挑战，司马懿军始终坚守不出。
其后诸葛亮故意让人带一套女人的衣服、头巾送给司马懿，
表示司马懿就像女人一样。魏军将领见此情形都火冒三丈，
纷纷要求出战，为了搪塞将领们的要求，司马懿假意上表给魏明帝请战。
曹睿便派卫尉辛毗作为持节使者，到前线节制司马懿。
司马懿曾向蜀汉使者询问诸葛亮的睡眠、饮食和办事多少，不打听军事情况，
使者答道：“诸葛公早起晚睡，凡是二十杖以上的责罚，都亲自披阅；
所吃的饭食不到几升。”司马懿告诉人说：“诸葛孔明进食少而事务烦，
他还能活多久呢。”
诸葛亮乃分兵屯田，在魏国境内与魏国百姓共同种粮自给自足，
打算长期驻扎下去，但诸葛亮却因过于操劳而病重。
八月，诸葛亮病情日益恶化。诸葛亮病重之际，
蜀主刘禅派遣尚书仆射李福前来军前问候，同时询问国家大事。
李福与诸葛亮谈话完毕，辞别而去，几天之后又回来。
诸葛亮说：“我知道您回来的意图，近来你虽然整天与我交谈，
但有些事还没有对你交待，所以你又回来听取。你所要问的事蒋琬最适合。”
李福连忙道歉说：“日前确实不曾询问，等到您百年之后，
谁可以担负国家重任，所以就又返回。再请问蒋琬之后，谁又可承担重任？”
诸葛亮说：“费祎可以继任。“李福又问费祎之后谁可接任？诸葛亮没有回答。
同时，诸葛亮也对各将领交代后事，要杨仪和费祎统领各军撤退。
由魏延、姜维负责断后。不久，诸葛亮在军营中去世。
而杨仪、姜维按照诸葛亮临终的部署，秘不发丧，整顿军马从容撤退。
司马懿认为诸葛亮已死，率军追击，
姜维推出雕刻成诸葛亮模样的木雕并率领大军回返，司马懿看到诸葛亮（木雕），
认为诸葛亮装死引诱魏军出击，赶紧飞马撤退，奔行数里，
司马懿数次问左右将领：“吾头尚在否”？众将俱回：“尚在”。
司马懿不敢再追赶。于是蜀军从容退去，进入斜谷后，才讣告发丧，
而此事后来也被百姓为之谚曰：“死诸葛走生仲达”，
司马懿听闻蜀军在斜谷发丧后自嘲道：“吾便料生，不便料死故也。”
其后，司马懿视察蜀军遗留的营寨，感叹说：“诸葛亮真是天下奇才。”
蜀军返回成都后，刘禅追谥诸葛亮为忠武侯。
诸葛亮遗言命令部下将自己葬在汉中定军山，依山势修建坟墓，
墓穴仅能容纳下棺材。诸葛亮曾经上表指出自己没有多余财产，
只有800株桑树和15顷土地，而自己穿的都是朝廷赐封，
就算儿子都是自给自足，自己没有一点多余的财产。
果然，诸葛亮直至死时也是如此，甚至在临死前，
也吩咐了他下葬时只需要挖洞一个，棺木能够放进去便足够，
自己则穿着平常的服装即可，不须要其他配葬物。武侯墓在定军山勉县。
蜀汉各地多上书请立诸葛亮庙，蜀汉朝堂以此违背礼制不纳，
于是百姓在四时的节日于道路上私祭诸葛亮。
直至景耀六年（263年），在习隆、向充的建议下，
刘禅在沔阳为诸葛亮立庙。景耀六年（263年），
司马昭派遣邓艾、钟会伐蜀。
诸葛亮的长子诸葛瞻和长孙诸葛尚一起在绵竹之战中战死沙场。
身为丞相，诸葛亮深知：“屋漏在下，止之在上，上漏不止，下不可居也。”
他不仅带头廉政，树起一面旗帜，同时还把廉政作为一项重要的政治、
法律建设来抓，对蜀汉政治、经济、军事、文化的方方面面，
都产生了重大影响。诸葛亮时期的廉政建设，
首先表现在对蜀汉宫城规模和惠陵规模的严格控制上。
在诸葛亮执政时期，年青的后主，常欲采择以充后宫。
当时负责宫中事务的董允以为古者天子后妃之数不过十二，
今嫔嫱已具，不宜增益，终执不听。后主皇妃之数是一个复杂问题，
涉及到皇宫规模建制等诸多问题，非董允所能决定。
当时，“及备殂没，嗣子幼弱，事无巨细，亮皆专之”。
“政事无巨细，咸决于亮”。
诸葛亮在蜀汉上层创造了一个廉政奉公的政治氛围，
蜀国官员以诸葛亮为榜样，为官节俭，力戒奢华，造就了整整一个廉政时代。
诸葛亮立法公开、执法公平，有异于同时代封建的法律思潮。
蜀汉章武元年四月丙午日（221年5月15日），刘备在成都称帝。
而益州旧为刘璋所统治，所以法令废弛，地方派系坐大自强，
刘备统治集团的强力介入破坏了相当一部分人称霸西南的企图，
这种情况下蜀汉政权作为客籍政权面对着来自益州旧势力的阻挠。
面对这种情况诸葛亮认为这不是苛法峻刑所留下的民怨，
而蜀汉是建立在律令长期废弛，导致官民混乱君臣无道，紊乱了“纲纪”。
他说“三纲不正，六纪不理，则大乱生矣”三纲是指君为臣纲，
父为子纲，夫为妻纲。六纪是指诸父有善，诸舅有义，族人有叙，
昆弟有亲，师长有尊，朋友有旧。
所以只有任法才能改变德政不举、威刑不肃的局面只有威之以法，
才能改变蜀土人士，专权自态，君臣之道，渐以陵替的态势。
与儒家“崇礼”治世的观点不同诸葛亮认为国家的治乱兴衰的根源在乎“法”，
因此，诸葛亮一再告诫、反复强调法在治理国家过程中的重要性“夫一人之身，
百万之众，束肩敛息，重足俯听，莫敢仰视者，法制使然也。”
不仅如此，诸葛亮还进一步从反面强调了不以法治国的严重后果“若乃上无刑罚，
下无礼义，虽有天下，富有四海，而不能自免者，莱纷之类也。
夫以匹夫之刑令以赏罚，而人不能逆其命者，孙武、穰苴之类也。
故令不可轻，势不可通。”